新药研发中的化学和工艺战例九则
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作者： 范如霖编著
出 版 社： 华东理工大学出版社
出版时间： 2008-1-1字数：版次： 1页数： 228印刷时间： 2008/01/01开本： 16开印次：纸张：I S B N ： 9787562821823包装： 平装编辑推荐
这本书将告诉你：美国的博士和博士后化学家作什么，如何作，作得如何。
这本书将帮助你：从中国的研究生向国外的博士化学家过渡。
内容简介
笔者于过去二十年间在美国大学和药物研究所从事研究工作。书中内容乃选自这些研究课题。全书共分十章。除第一章介绍相关药物研究的分子生化机理而外，其余九章分别就九个课题研讨药物的合成和工艺，全都是笔者亲手工作的总结。这些课题本身均处于当代药物化学研究的前沿。其内容包括新合成路线的设计，不对称合成的分析，既有合成路线的工艺改进，未知物结构的鉴定，乃至研究提案的思考和实施。作者怀着实际需要寻求理论指导，再从解决具体问题向理论讲解提升。每一章中，作者首先介绍课题背景，接着描绘工作展开的曲折历程：从挫折的沮丧、思绪的搏击，到突破的欣喜乃至对于未能完美的遗憾，让读者的求知之心随作者的脉搏共鸣，使研读本书成为一个愉悦的享受，从中获得启发、鼓舞和激励。
本书读者应为优秀的化学和药学系大学生，相关专业的研究生、教师和研究人员。
目录
第一章绪言——根据人类基因ras的作用机制寻找抗癌药
第一节人类的ras基因
第二节癌症之发生与基因的关联
第三节竞争抑制的构想和初步的研究成果
第二章拟四肽研究中关键中间体的制备——3－乙氧羰基－4－异丙基－苯乙醛
第一节课题的来历
第二节过去的和当时的合成路线
第三节对既有合成路线的检核与第一构想的失败
第四节第二构想及其实践
第五节第三步反应的研究——通过金属化
第六节放大反应，完成任务
第三章拟四肽研究中关键中间体的制备——（R－2－氧噻唑－4－甲基三苯基磷碘化物
第一节合成路线和潜在的问题
第二节氨基和巯基的保护——第一步反应
第三节还原反应——中间体3的制备
第四节酯化、碘代与成盐
第五节小结
第四章合成一组噻唑四肽拟似物
第一节研究的背景——噻吩衍生物的活性非常高
第二节噻唑类似物——不能“如法炮制”的原因
第三节Darzens反应
第四节利用酶拆分对映体
第五节建构目标分子的策略与实践
第六节资产盘点和产物的生物活性
第七节附注：SN2′反应
第五章在苯环上建构半胱氨酸基元
第一节课题的来历
第二节初始路线之执行——建构不对称碳，合成中间体8
第三节初始合成路线之执行——Curtis重排，合成中间体9
第四节Curtis重排之研究——分步执行
第五节第二条路线的构想和执行
第六节第三条路线的构想和试探
第七节正式执行第三条路线
第八节目标分子的合成及生物活性
第九节对映体的图谱与对映体过量
第六章一个专利化合物的合成
第一节专利报告的混乱，可疑和错误
第二节作者所执行的合成路线
第三节实验开始
第四节引入咪唑的挑战
第五节两种研究方法
第六节肯定不同吗？
第七节究竟谁正确？
第八节进一步的验证
第九节专利是正确的，作者错了
第十节完成任务——作者的贡献
第十一节五年之后
第七章一个毒血症药物合成的研究——既有合成路线的分析和新路线之设计
第一节毒血症发病机制简介
第二节Drug Candidate的来历
第三节既定合成路线之分析
第四节作者的构想
第五节小结
第八章一个毒血症药物合成的研究——新合成路线的执行
第一节新的左单糖LN4的制备
第二节新的左单糖LN4与既有的右单糖中间体3之缩合
第三节新的右单糖RN3的制备及其意义
第四节新的右单糖与左单糖之缩合
第五节本研究成果的价值
第九章一个副产物结构的解析
第一节问题的来历
第二节初步思考：事实和推理
第三节往事的启发
第四节甲基吸收引起注意——COSY
第五节纸上谈兵，集思广益——原来竟是老问题
第六节希望所寄——如何证明？
第七节智慧闪烁——类似物－2
第八节类似物2的图谱分析——COSY，DEPT, HMQC和HMBC
第九节结论
第十节事后的检讨
附录——氯代正丁烷的图谱
第十章根据人类基因ras的作用机制寻找抗癌药——关于内蛋白酶抑制剂的构想和实验
第一节研究的生化基础
第二节几种构想
第三节合成实例三则
附录一常用缩写表
附录二氨基酸及其缩写
作者独立或参与出版的著作
书摘插图
第一章绪言——根据人类基因ras的作用机制寻找抗癌药
2001年2月12日，由美、中、英、法、德、日等国科学家组成的研究组与美国塞莱拉公司同时宣布：人类的基因图谱已经全部测定并绘制完成。这是当今科学界的一件大事。有人甚至将其看作为人类生命史上的一个里程碑：2001年之后出生的婴儿，将有望活到一百二十岁。这首先是因为人类对自身基因的了解将逐渐导致药物研究从设计思想到研究方法的深刻变化。据统计，美国推向市场的生物科技新药的数量，在过去的二十年间，大体为一百多个。而科学家预计在未来的三十年中，利用基因重组而开发的新药可能多达三千种。很多现代的疑难重症，都将得到有效的治疗。本书第二至第六章以及第十章的内容中所介绍的，都是有关寻找抗癌新药的课题。而寻找的依据则是人类基因ras的作用机制，虽然当时人们对于人类基因的了解还远不如今日之透彻。
第一节人类的ras基因
raS是人类基因中的一个大家族，它可被分为三大类，即H-ras，K-ras和N—ras。其编码涉及四类由l88个或l89个氨基酸构成的彼此相关的蛋白质，这些蛋白质终端的四个氨基酸具有特殊的意义，通常将其表达为CXXX或CA1A2X。其中C为半胱氨酸。
Ras蛋白的功能，乃在于与调节蛋白鸟嘌呤核苷酸相互作用，对蛋白的合成构成一种“分子开关”（molecular switch）。它使得正常的蛋白循环于GTP复合态（guanosine_triphosphatecomplexed，鸟苷三磷酸复合态）与GDP复合态（guanosine diphosphate complExed，鸟苷二磷酸复合态）两者之间。前者是一种活化状态，蛋白的合成持续；后者是一种非活化态，蛋白的合成休止。
为了发挥这样的作用，Ras蛋白必须经过一系列的翻译后加工（posttranslationalprocessing），这主要与其分子终端的四个氨基酸CA1A2X相关，它包括四个步骤，见图1—1。每一步，当然都在酶的催化下发生。
第一步，这端基四肽中的半胱氨酸在法尼基转移酶的催化下于其自由巯基上接入法尼基。
第二步，在内蛋白酶的催化下发生水解，脱去这四肽中后面的三个氨基酸，使得半胱氨酸的羧基被游离。
……
