万谟彬：e抗原是判断乙肝治疗停药的重要标志
e抗原是临床判断乙肝治疗停药的重要标志
主持人：万教授您好，这次全国的传染病学会会议看到有一个闻玉梅院士的报告，关于e抗原基础的内容，以往乙肝抗病毒对于e抗原关注的比较少，您能不能简单给我们的患者网友介绍一下，在慢性乙肝治疗过程中e抗原是不是也是非常重要的监测指标？为什么这么关注它？
第二军医大学长海医院万谟彬教授
第二军医大学长海医院万谟彬教授：乙型肝炎患者的e抗原变化在乙型肝炎的治疗中占有非常重要的地位，我们知道乙型肝炎HBV—DNA以及它的水平和疾病的长期预后是有关系的，我们治疗乙型肝炎首先要考虑到把HBV—DNA控制住以改善最终长期的预后。同样，e抗原也是非常重要的指标，这个指标关系到控制了HBV—DNA以后，能不能把乙肝治疗药物停下来，以及药停之后是不是能够保持持续的应答不复发。
乙型肝炎的治疗从专业层面上来讲，要控制几个指标，第一个指标叫病毒学指标，就是刚才讲的HBV—DNA，控制了HBV—DNA以后，患者的生化学指标，比如ALT就会改善，组织学指标（肝脏细胞的表现）也会改善。还有一个是保证疾病能够持续稳定不复发的指标，称作免疫学指标，对于乙型肝炎来讲包括了两个，一个是e抗原，一个是表面抗原。
那么对于e抗原阳性的病人，达到e抗原的消失以及e抗体的出现（即e抗原的血清转换），是达到免疫学控制即病情不复发的第一步，有可能再经过持续的治疗，使表面抗原的水平逐渐下降甚至消失，达到临床治愈的结果。如果临床治愈，这个病人就不复发了，所以对于e抗原阳性的病人来讲，e抗原是一个非常重要的指标，它是获得免疫控制的标志。
主持人： HBV—DNA可能是代表身体里面乙肝病毒量下降了，而e抗原和表面抗原是代表身体的免疫力出现了，可以这样理解吗？
万谟彬：是的。HBV—DNA控制叫病毒学的应答，如果没有病毒了病情的进展就缓慢了，但是病毒控制不代表已经免疫学控制，它的直观指标就是e抗原阳性的病人发生e抗原的血清转换，就是大家俗称的“大三阳”要变成“小三阳”，这种“小三阳”是真正的“小三阳”而不是e抗原阴性的慢性乙肝的“小三阳”，这种“小三阳”的病毒是阴性，他的病情进展是减缓的，甚至是稳定的。
乙型肝炎的治疗达到病毒控制，只是算最基本的一步，属于基本治疗目标，如果达到e抗原血清转换，称作满意的治疗终点，可以考虑停药，停药后大部分人不会复发。当然如果表面抗原消失，那是理想的治疗终点，理想的治疗终点固然好，但是能达到的人群比例毕竟少，所以e抗原很重要，它是一个停药指标，是一个治疗已经基本稳定的指标。
主持人：“大三阳”变为“小三阳”的这些患者是不是就可以考虑停药了？转换以后立马停药还是巩固一段时间再停药？
万谟彬：刚刚讲到，“大三阳”患者发生e抗原血清学转换是一个满意的治疗终点，达到这种满意的治疗终点的手段实际有两种，一种通过干扰素治疗达到的，一种通过核苷类似物治疗达到的。
干扰素治疗的患者发生e抗原血清学转换之后，如果整个疗程满一年，e抗原血清转换以后巩固治疗超过半年时间，一般来讲就可以停药，坚决停，不是间断停。很多研究数据说明，达到这样的标准以后，80%以上的患者不会复发，能够维持HBV—DNA是阴性或者很低的水平，转氨酶正常，e抗原仍然是维持着阴性和e抗体阳性。
通过核苷类似物治疗达到的患者，现在的指南和临床经验告诉我们，它需要巩固治疗的时间更长一些，当“大三阳”达到e抗原血清转换以后还要维持一年的时间。中国的指南指出，原来是e抗原阳性的病人，经过一年治疗之后病毒控制了，“大三阳”变成“小三阳”，同时转氨酶和HBV-DNA都保持正常，从一年之后往后再治疗一年，其中每隔半年检查一次仍然维持这样的情况，那么到两年的时候就可以停药，而且也是坚决停，不是一天吃一片改成两天吃一片再改成三天吃一片，就是坚决停。现在的资料研究告诉我们，达到这样的治疗标准坚决停药以后，事实上会有患者复发，要占到10%—20% ，这是循证医学研究的数据。但是从临床经验来看，可能有30%的患者要复发，主要是因为循证医学研究的病人数比较少，而且有人停有人不停。
这给了临床一个启示，对于e抗原阳性的病人，达到e抗原血清学转换以后可以停药，但是我们有什么样的办法使复发的比例更少吗？有很多证据表明，达到标准半年后停药比达到标准一年停药的复发几率高，现在临床上其实也注意到，达到停药的标准，我们维持时间更长，复发的比例要更少。根据我个人的经验看，如果达到停药标准，每延长治疗一年，复发的比例几乎减少10%。就是说，达到e抗原血清转换之后再持续治疗一年停药，可能30%病人复发，如果再持续一年，可能复发比例变成20%，如果再延长一年可能变成15%或者10%，维持治疗的时间越长，复发的机会更少。所以治疗指南中讲的停药终点或者可以停药的指证实际是最短治疗时间和疗程，我个人的经验认为达到这个停药标准，病人和医生都可以松一口气，可以考虑停药了，但是医生并不积极主动的推荐病人停药，而推荐他如果没有特殊情况尽量延长维持治疗的时间，维持的时间越长停药复发的风险越小。
主持人：通过您的介绍可以看出来，停药以后维持的时间尽量稍微长一点，这样对于自身复发的风险有所降低。那e抗原的情况一般在治疗过程中多长时间查一次？临床上是如何来检测e抗原的？
万谟彬：用核苷类似物治疗来讲，治疗过程中指南推荐要定期检测，治疗之前要检测一次，包括的项目有肝功能、转氨酶、免疫学指标、HBV—DNA定量，然后还有e抗原的阳性和阴性的状态及水平。阳性阴性是指定性检测，水平是定量检测。
指南中推荐是三个月要查一次，如果用进口试剂来做定量检测，通过看到e抗原的量的变化，可以提示这个药物治疗有没有效，离e抗原的血清转换还差多少距离，有一个预测的作用，能够判断这个药物是继续用下去还是应该改变治疗策略，所以观察量的变化对于e抗原是否血发生清转换起到一个相对更好的监测作用。
所以e抗原阳性的病人看他有没有血清转换的时候，我们应该主张做e抗原定量的检测，用进口的试剂做，国产试剂灵敏度相对差一些。过去有一些证据提示e抗原消失的病人停药复发率还是蛮高的，其中原因之一就是这种复发的病人其实e抗原没有消失，只不过是低水平的阳性，敏感性低的试剂没有检测到而已。所以要判断这个病人是不是真正的e抗原血清转换，要考虑到停药的时候，无论如何都应该用进口试剂做至少两次检测，这样可以保证停药复发的机会减少。替比夫定可以让患者获得更多的停药机会
主持人：前面谈到很多e抗原的话题，因为它是一个慢性乙肝治疗非常重要的停药标准。刚才谈到了临床上达到e抗原的血清转换一方面可以用干扰素也可以用核苷类似物，能不能具体介绍一下在药物的选择上它们之间对于我们慢性乙肝患者达到e抗原血清转换有没有一些差别？
万谟彬：关于慢性乙型肝炎治疗的药物选择近年来越来越受到重视，为什么呢？第一，现在临床可使用的药物多了，有了选择的机会，过去就一个干扰素，没得其他选择。第二，现在各个药物的特点也不一样，有的药物优势在于HBV—DNA的控制上，有的作用于e抗原血清转换方面。另外患者的疾病情况和状态也不一样，有的病人不严重，年龄比较小，发病时间不长，有的病人年纪大了，发病时间很长，肝硬化了，各种人群选择药物又不一样。
对e抗原阳性的病人来讲，患者年轻，疾病不是很严重，也没有肝硬化。一般来讲，首先会考虑用干扰素，因为干扰素有两个治疗作用，第一个治疗作用它能控制病毒，第二个治疗作用是免疫调节，可以使e抗原血清转换的机会增大，尤其是对于还没结婚或者结婚还没生育的年轻女性，希望短时间内结束治疗，这种患者会先考虑选择干扰素。但是选择干扰素会遇到一些限制因素，如有的患者由于到外地学习，打针不方便了，有的人经济费用上承担不起，还有的人工作上不方便，三天两天出差的，使用也不方便。因此有非常多的e抗原阳性病人可选择核苷类似物。
因此，对于e抗原阳性的病人想要早点停药，实现有限治疗，核苷类似物中替比夫定应该是最佳选择。替比夫定全球多中心的临床试验以及中国替比夫定治疗慢性乙型肝炎两年的证据提示，获得e抗原血清转换的比例以及获得e抗原消失的比例要高于其它的核苷类似物。它又可以控制病毒，控制病毒的作用强于阿德福韦酯、拉米夫定，和恩替卡韦相似。但是它实现e抗原血清转换方面跟干扰素差不多，比其他核苷类药物都要高。因此，对于e抗原阳性年龄比较轻，希望早点结束治疗，又不能够接受干扰素治疗或者干扰素治疗以后不良反应太大的患者，我们都考虑替比夫定作为首选。
每个病人都不希望一辈子用药，都希望越早停药越好，费用高还不是最主要的。还有一个心理问题，如你在吃药说明你不健康，不健康的人和健康的人比还是不一样的。所以能够有停药的机会，能够早停药，能够有限治疗，那是病人和医生都要追求的。
主持人：前面谈到对于抗病毒药物的选择，另外我们要实现e抗原的血清转实现有限疗程，临床上有没有哪些病人更容易达到这个目标？另外在治疗过程中我们有没有一些方法能够早期预测或者判断出患者有希望达到e抗原血清转换？
万谟彬：这个问题实际是针对病人具体的情况来实施具体的方案，是一个个体化治疗，这是目前谈的最多的问题也是最难的问题。
我曾经说慢性乙型肝炎治疗到目前来讲，进入一个“瓶颈”时期，其标志是“三易三难”，那就是：
第一，用药容易停药难。患者到处都能买到药，有患者到药店买了一种核苷类似物的药，自己就用上了。一直吃还好，如果停药就可能出问题。医生正规按照治疗指南用药也很容易，医生也没什么风险，但是停药谁都不负责任，都讲要长期吃甚至一辈子吃，用药容易停药难。
第二，控制病毒容易，控制免疫难。哪个核苷类似物控制病毒DNA都很容易，控制以后转氨酶正常，病人开心医生也开心，但是要获得免疫学控制很难，e抗原血清转换很难，表面抗原消失更难。
第三，标准治疗容易，个体化治疗难。标准治疗都有指南，网上到处都找得到，医生甚至患者都会用，但是同样的标准治疗有的人有效有的人没效。所以要实现个体化治疗，但很困难，大家都在进行探索。
在所有药物中，替比夫定在探索个体化治疗方面其实走得比较早，它的个体化治疗有一个典型的用语叫“路线图”，告诉什么样的病人开始起步走，什么样的病人走到一定的地方该转弯，这就是个体化治疗。首先是病人条件，e抗原阳性的病人，HBV—DNA小于10的9次方，转氨酶大于2倍正常值上限，这样的病人开始进行治疗，可能能获得好的疗效，这是第一次选择。如果病人经过一段时间的治疗，比如治疗到24周，达到HBV—DNA在检出范围之下，那治到两年的时间疗效会很好。如果治疗到24周，HBV—DNA还在检出水平上，那么达到两年的疗效就不如24周病毒检测不到的病人那么好，而且如果24周的病毒量越大，两年的疗效就更不满意，甚至发生耐药的机会增多。这就是一个“路线图”，提示你在治疗之初的时候选择病人，到24周的时候进行再次选择。
第一步，用我的话通常是挑“软”的欺，挑有效的患者治疗，人都是欺软怕硬，药也是一样。第二步，还要走着瞧，“软”的有时候也会强“硬”起来，那么到了24周的时候再走着瞧，行我往下走，不行我改变策略。怎么改变？联合用药。替比夫定再联合一个核苷酸类的药物，比如阿德福韦酯，仍然获得好的疗效，减少耐药甚至增加e抗原血清转换的机会。
这就是“路线图”的概念，就是个体化治疗，通过病人不同的特点采取不同的治疗方法以达到提高疗效减少耐药。停药后复发并不可怕 但一定要达到停药标准再停,及时发现及时再治疗
主持人：所以说符合您刚才谈的治疗标准的病人还是尽量选择比较成熟的有治疗线路图的药物进行治疗，可能获得成功的几率会高一些。我们一直在谈一定要预防复发，是不是慢性乙肝治疗复发以后就非常棘手了在临床上？能不能简单介绍一下？
万谟彬：在我看来，复发是必定会有的，一点也不稀奇，一点也不可怕。乙型肝炎的治疗是一个困难的过程，现有的治疗方法中包括干扰素和核苷类似物都有复发的病人，疾病复发是临床上普遍会遇到的现象，也是我们临床医生不可回避的问题。即使达到了治疗标准，停药后都有可能会复发，所以我们核苷类似物的治疗其实有一个原则，就是“停药、复发、再治疗”。其中，停药的病人要密切监测，这是规避风险最重要的方法，达到临床标准之后停药，每隔一个月要检查一次，至少要连续检查四次。半年以后还没有复发可以每隔两个月检查一次。一年还没有复发，大部分病人可能复发机会减少或者就是复发病情也很轻。
那么为什么我讲复发是一个大家都能碰到的问题，也是不可怕的问题呢？因为疾病复发的时候有一个先后顺序。先是乙肝病毒的量上来，然后才是生化学指标反弹，可能伴随着e抗原血清转换后再出现e抗原阳性，称作血清学的逆转。当病毒水平升高的时候，其实肝炎还没复发，这个时候的处理还来得及，效果也不错，所以达到了停药标准的人维持一些时间以后如果要停药不要担心，但是要密切监测。
所以核苷类似物治疗慢性乙肝，我个人的观点是不存在终身用药的问题，达到了标准是可以停药，停药以后也不是那么可怕，不一定会得重型肝炎，普通的慢性乙型肝炎复发及时治疗是没问题的。
主持人：我们还是希望尽量不复发，复发之后对于患者的费用上还有各方面都会产生一些影响。
万谟彬：我们讲复发不可怕，不是让患者不达到停药指证就停药，等复发了再治。大家要切记，没有达到停药标准是绝对不可以停药。有的病人HBV—DNA控制已经达到五年，只有e抗原还是阳性，这里讲一年两年就能转换，这个患者都治疗五年了，但是还是不能停药。
我在这里告诉所有网友，e抗原阳性的病人不管你治疗了多长时间，只要e抗原依然是阳性的，停药之后百分之百要复发，所以千万不要抱着侥幸心理，一定要治疗到停药的标准，然后延长一些时间以后，该停可以停。停药后要定期检测，一旦发现复发，及时再治疗。所以即使复发也不可怕，同时可以使部分能停药成功的患者避免不必要的延长治疗。
