慢性心力衰竭的最佳治疗方法？
慢性心力衰竭的治疗新对策
随着人口的老龄化及其对于急性心梗更为有效的早期干预，使更多的病人存活，以及慢性充血性心力衰竭的发病率日益提高，死亡率居高不下，已成为新世纪心血管疾病治疗的严峻挑战。
1心力衰竭的诊治历程
300多年来人们已经认识到心脏搏动无力可引起心脏排血量下降；肺血液循环受阻可导致肺部淤血并出现呼吸困难，这是最早有关心力衰竭(hf)的启蒙认识。在历经300年后的今天，随着对hf研究和认识的不断深入，hf的认识不断被赋予新的含义。目前人们比较通用的hf的概念是：hf是指在静脉血回流正常情况下，由于心肌收缩或(和)舒张功能障碍，使心排血量绝对或相对低于全身组织代谢需要的综合征。临床上可出现肺及体循环淤血的症状及体征。
心衰的诊疗也经历了上百年的历程。20世纪初以来，心衰的病理生理研究和治疗策略经历了3个模式变化，20世纪40年代的心肾学说，把心衰的症状与心脏相关的肾灌注不足相关连，在此理论指导下，地高辛和利尿剂开始应用，螺内酯(安体舒通)作为保钾利尿剂也发挥了其经典的利尿作用。60年代至70年代，血流动力学学说倍受关注，各种外周血管扩张剂和正性变应性药物得以应用，如米力农用于降低前后负荷，从而降低了室壁张力。这些治疗反映了当时血流动力学模式的盛行。上述两种模式在心衰治疗上未能显示病人预后的改善，而现代研究对疾病机制的探讨，使心衰的神经体液模式应运而生。现代研究认为心衰通过激活内源性神经体液系统，进而改变血流动力学并直接作用于心肌。因而近10年来，心力衰竭(hf)的病生理概念已经出现了根本的改变，即认识到了神经内分泌过度激活是hf发生发展的重要因素。hf的治疗不仅在于改善血流动力学障碍，而且更为重要的是干预神经内分泌，改善预后。因此hf治疗已从强心、利尿、扩张血管的基础上进展为积极应用转换酶抑制剂，β－受体阻制剂在hf治疗中目前已经占有重要的地位，而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂目前均受到广泛的关注，内皮素－1受体拮抗剂目前国外已经应用于临床，并在心衰治疗中有其重要的位置；此外有的抗心律失常药物停用，而推荐应用胺碘酮等药物，从而使晚期hf的治疗进入了新的阶段。从现代分子学水平上认识hf，其本质是心肌细胞与心肌间质细胞基因调控与表达异常的结果，并认为，如果能从纠正调控与基因表达异常的基因入手，则渴望从根本上治愈hf。
2心力衰竭的病理生理改变
各种心血管疾病在慢性演变过程中，其心脏都要经历由适应到适应不良的病理过程，心功能亦由代偿转为失代偿，hf的适应性机制主要包括动用心脏储备，心脏扩大和心肌肥厚三种机制。当各种原因导致心肌负荷过度或心肌丧失时，循环功能的立即短暂调节有赖于神经激素系统的血流动力学效应；而长期调节则依靠心肌机械负荷诱发的与神经激素系统介导的心肌重构与心室重塑。心室重塑是导致hf不断进展的病生理基础。有症状心力衰竭阶段还通过神经激素系统的激活使外周血管阻力增高，后负荷增加，收缩期室壁应力增高；也使容量血管收缩，水钠潴留，前负荷与舒张期室壁应力因而增高，而心排血量进一步下降，这样形成的恶性循环使hf进行性恶化。收缩性hf以心室射血分数减低为特征；舒张性心功能不全心室射血分数正常但心室充盈障碍，后者同样引起肺淤血和心排血量降低。
心室重构包括心肌细胞和细胞外基质的变化，心肌细胞的变化是细胞坏死和调整及适应不良性肥厚，细胞外基质的变化是胶原蛋白沉积和纤维化。如何抑制心室重构过程是改善远期预后和延长心衰自然病程，提高远期存活率的基本手段。
图表显示如下表：机制短期代偿反应长期的失代偿反应水钠潴留前负荷浮肿和全身水肿心输出量肺淤血血管收缩后负荷心输出量维持动脉压心脏能量消耗细胞死亡心脏，肾上收缩舒张心律失常，心肌能腺能活性心率心量消耗细胞死亡输出量转录因子代偿性肥厚失代偿性肥厚活化，细胞肌原纤维细胞凋亡生长心输出量线粒体dna异常细胞死亡
3心力衰竭的研究新进展
31心室重塑近年来的研究表明，心室重塑是心衰发生、发展的基础，目前我国开展的研究表明心室重塑时心肌细胞异常。
311有关基因研究取自心衰患者心房组织：研究发现，超负荷心房肌球蛋白重链(mhc)mrna表达异常，α－mhc下降、β－mhc上升；且β－mhc的升高与右心房、右心室内径显著正相关，提示mhcmrna表达异常参与了心脏重塑。由于β－mhc是胚胎型异构蛋白，可能促使心衰自代偿向失代偿发展。
312心衰患者的心肌活检标本显示，心肌细胞线粒体膜磷脂定位呈现不同程度的脱失性改变，心功能越差，脱失性改变越明显，值得重视的是外周血淋巴细胞亦呈现相同的脱失性改变；对心衰患者的随访发现重度脱失者累计生存率低于轻度脱失者。应用安慰剂对照的治疗研究表明，加用卡托普利或辅酶q10的治疗组较之常规治疗的对照组，淋巴细胞膜磷脂损伤性改变明显减少，生存率亦明显提高。
313心衰患者心肌活检标本研究发现：心肌mtdna缺失性损伤(mtdna4979bp和7436bp)与心功能受损程度密切相关。
314心肌细胞凋亡的研究表明结扎冠状动脉大鼠心衰模型：自发性高血压大鼠心衰后心肌细胞凋亡均增加，血管紧张素Ⅱ可诱导乳鼠心肌细胞凋亡。
315心室重塑时心肌细胞外基质的变化：有报道扩张性心肌病患者心肌活检标本Ⅰ、Ⅲ型胶原显著增多，有灶性或融合成片的纤维替代区。
32神经内分泌的激活神经内分泌激活对慢性心衰不利，在心室重塑中起不良的调控作用。
321心肌细胞的β受体密度为心室重塑的重要原因：国内研究表明：换瓣手术取材心肌的β受体密度(βmax)和camp均与左心室重量指数显著负相关，nyhaⅢ级患者较Ⅱ级患者更低，提示心肌βmax能反映心室重塑和心功能受损程度。外周血淋巴细胞的βmax变化与心肌细胞相似，二者密切正相关，从而证实血淋巴细胞的βmax可作为心肌βmax的替代指标。对高血压糖尿病大鼠模型的观察发现，心衰早期6个月时心肌β受体数目增加40％左右；12个月时下降为初期的30％以上。动物外周血淋巴细胞β受体与心肌呈正相关变化。此外部分心衰患者循环血中存在抗β受体自身抗体，阳性率在30％左右。抗β受体自身抗体的增多与病因无关，仅与心功能相关。对快速右室起搏犬心衰模型的研究表明，β受体阻滞剂比索洛尔可减轻心衰犬心肌组织的病理变化。国内多数报道心衰患者血淋巴细胞β受体密度降低，血ne、e升高，美托洛尔和血管紧张素转换酶抑制剂(ace－Ⅰ)治疗后可予改善。而临床观察发现，心衰Ⅰ、Ⅱ级患者，血淋巴细胞β受体呈上行调节，ⅢⅣ级患者则呈下行调节；前者的血儿茶酚胺无变化，后者则显著增高，且对异丙肾上腺素的敏感性显著降低。认为心衰患者室率失常的发生可能与β受体系统相关，美托洛尔急性药物试验提示对va有效且安全，与长程治疗结果亦相关。
322心衰患者循环血aⅡ、醛固酮(ald)增高者，国内亦有些报道，经ace－Ⅰ治疗后均有下降。对wistar大鼠心衰模型的研究表明，心肌组织aⅡ含量、ace活性显著升高；心脏重量指数增高，心肌细胞肥大，间质增生，胶原蛋白沉积，但循环血aⅡ含量和ace活性无明显改变，提示心脏局部ras参与了心肌重塑过程。而ace－Ⅰ培哚普利可有效地改善心室重塑和心衰。另外对心衰患者的研究亦表明，心肌aⅡ含量与ci显著负相关；心与肌超微结构改变则显著正相关。
323有关心衰时神经内分泌变化的报道甚多，如心钠素(n－anp)升高，且与心衰病情相关；脑钠素(bnp)和心钠素在无症状性心衰时已有升高。心衰时血精氨酸加压素的升高可能与稀释性低钠血症有关。此外，心衰时肾上腺髓质素、β－内啡肽、一氧化氮、5－羟色胺、神经肽－y的升高均有报道，且与心衰严重程度相关。甲状腺素(t3)水平则降低。此外心衰时对血小板活化状态亦有研究，结果显示血小板膜a－颗粒膜蛋白(gmp－140)和txbα均升高。心功能越差升高越明显；伴严重室率失常者尤为显著。对心衰患者t细胞亚群、免疫球蛋白、补体(c3)的研究表明，心衰患者呈现免疫低下。有研究表明，水通道蛋白(aqp2)mpna和蛋白质的表达在心衰大鼠明显增加，可能参与水潴留的发生。
324另外研究表明心衰患者血浆内皮素－1含量增高与hf死亡率明显正相关，研究提示et在正常心肌中未检出，而在心力衰竭心肌中检出率较高，且升高的程度与hf血流动力学异常改变的严重程度相平行，随着心功能不全的加重，et受体基因表达增加，提示et系统存在一个正反馈机制，在心肌受损时被激活，有直接损害心肌、增加心肌耗氧及心肌肥大的作用。而et－1是唯一存在于血管内皮的内皮素，通过与特异受体结合，导致心肌细胞内ca2＋浓度增加，对心脏有直接变时变力作用，能引起冠脉强烈收缩，导致冠脉血流量下降，这样，在et－1作用下，一方面心肌耗氧量增加，另一方面心肌的冠脉供氧量下降，心输出量降低，对心肌有负性作用。hf时内皮素明显增高，增高的内皮素反过来加重这些损伤。总之，et在心血管方面发挥着重要的局部和整体调节作用。目前内皮素－1受体拮抗剂已经问世并在动物实验中与aⅡ受体拮抗剂联合应用对心功能的改善明显优于单独应用aⅡ受体拮抗剂。
325抗炎治疗尚在研究之中，肿瘤坏死因子(tnf)－拮抗剂是目前较有希望的药物。据研究tnf，尤其是tnf－a在一些严重chf患者的循环中水平升高。动物试验研究证明心肌细胞产生过多的tnf——a可以造成严重心脏疾病。慢性滴注tnf——a可产生左室收缩不良与扩张。现在认为tnf——a与神经递质去甲肾上腺素、aⅡ和内皮素肽等一样协调组织对损伤作出回应，最后导致心功能低下及进行性心功能衰竭。现在已合成出一种tnf融合蛋白的拮抗剂(elanercept)，在小规模临床试验中证明无副作用，并可使生物活性的tnf水平降低，生活质量提高，6分钟步行及左室射血分数生高。
4心力衰竭急性期死亡的原因
①体、肺循环淤血，周围组织血液灌注不足。②急性肺水肿。③心源性休克。④继发性室颤、心脏停搏。
迅速纠正恶化的血流动力学是降低急性期死亡，改善近期预后的关键措施。
5慢性心力衰竭的治疗
现在一般根据临床症状将hf分成三期：①无症状期：尽管心功能已受损(lvef小于50％)，但临床无症状。这一期主要针对病因进行治疗。②hf期：有典型的临床症状及体征，为目前治疗与研究的重点。本期患者4年生存律为50％。治疗的目的为改善患者的生存质量，延长生命。③难治性心力衰竭：为终末期。前两项为远期治疗，后者为近期治疗。
51治疗目标近期目标：迅速纠正血流动力学异常，提高心搏出量，减轻体、肺循环淤血，改善临床症状，为急诊医生降低心衰病人死亡率的关键。针对不同病因、不同病理状态灵活使用强心利尿扩管药十分重要。
52注意事项
521适应证：①全部心室扩大的收缩功能障碍的心力衰竭，包括窦性心率的心力衰竭者和舒张功能障碍合并收缩功能障碍者；②心律失常包括室上性心动过速，心房纤颤伴随快速心室率、快速房扑、重度心衰患者伴有室性早搏。注意除外低血钾，低血镁状态及因严重低钾低镁状态易引起洋地黄致心律失常作用者。
522可被接受的适应证：效果不肯定；舒张功能异常引起的有症状的心衰；无症状左室功能异常已有明显神经内分泌异常，小剂量地高辛的神经内分泌调节作用，能延长心力衰竭的适应阶段，使心衰患者寿命延长，临床正对此进行研究。
523禁忌证：洋地黄中毒；心动过缓和房室阻滞；肾功能衰竭晚期；电解质紊乱，特别是低血钾。